SÍNTESIS DE LA TESIS DOCTORAL :

"ESTUDIO DE LA HIPERSENSIBILIDAD A VENENOS DE HIMENÓPTEROS"

Por el Dr. Alergólogo Antonio Peláez Hernández

 

HIMENÓPTEROS, (Clasificación Taxonómica)
Insectos de alas membranosas
Apoidea : Abeja
Vespoidea : Avispa

Apoideos: Son los individuos más evolucionados entre los himenópteros, Apis mellifera o abeja de la miel, se encuentra entre los insectos sociales más evolucionados.

Las abejas elegidas para ser hembras fecundables reciben 2 días más Jalea real.

El aparato del veneno, glándulas del veneno siendo una ácida y otra alcalina o glándula de Dufour. (pag 25,26).

Los venenos, mezcla de proteínas y peptidos, el péptido melitina se considera con capacidad inmunológica. Los peptidos tienen actividad quinina, dreganuladora de células cebadas y neurotóxica.
Las proteínas poseen actividad fosfatasa acida, hialuronidasa y fosfolipasa.

Tres enzimas importantes:

Hialuronidasa: escasa toxicidad local y sistémica pero por su acción enzimática potencia el efecto de los otros componentes.
Fosfolipasa A2: es una glicoproteina básica de 128 aminoácidos con alto peso molecular, posee importantes acciones bioquímicas, disminuye la tensión superficial y puede producir contracción del músculo liso, hipotensión e incremento de la permeabilidad vascular, produce un alto grado de liberación de histamina de los mastocitos, diferente de la humana por lo que resulta extraña al sistema inmune y por tanto con alto poder inmunológico.(King, Tp; Valentine, M.D.,"Allergens of Hymenopteran venoms", Clin Rev. Allergy,s; 137,1987.

Los péptidos más importantes son la melitina, apamina y el péptido degranulador de mastocitos,(MCD péptido). Haberman, E:" Bee and wasp venoms", Science, 177: 314, 1972.

La Melitina posee 26 aminoácidos. Es capaz de hemolizar los hematíes y potencia su digestión por parte de la Fosfolipasa A2, incremento de la permeabilidad capilar, descenso de la tensión arterial y además inducir la liberación de histamina. No existe un péptido de estructura o función similares en el hombre por lo que al ser extraño posee capacidad inmunológica.

La Apamina es un péptido básico con acciones neurotóxicas que produce excitación del SNC. Carece de capacidad alergenita en el hombre.

El MCD Péptido es capaz de incrementar la permeabilidad capilar y de liberar histamina de los mastocitos.
Lessof en 1978 demostró que es posible proteger a un paciente alérgico a la picadura de abeja mediante la administración de gammaglobulina obtenida de un apicultor inmune a las picaduras. Desde entonces han ido efectuándose numerosos estudios en los que se relacionaba el efecto protector de la inmunoterapia con la producción de anticuerpos específicos de la clase IgG que por ello han sido denominados" anticuerpos bloqueantes"(pag. 6,47)

Tras las picadas se puede hacer a los pacientes alérgicos, es decir con más facilidad que los no picados en al menos 3 años, sin embargo picaduras múltiples y repetidas en poco tiempo favorecen un choque anafiláctico. (pag 7,8,37)

Los pacientes alérgicos al veneno de la abeja poseen anticuerpos IgE e IgG específicos frente a la Fosfolipasa A2, Hialuronidasa y Fosfatasa ácida, la mayor cantidad de anticuerpos están dirigidos contra la Fosfolipasa A2. Un tercio de los alérgicos poseen además anticuerpos específicos frente a la Melitina.(Ref. 84 y 80 de la bibliogafría de la Tesis, [*BT]).
Recientemente se han publicado los resultados de un estudio en el que se evidencia de Leucotrienos, concretamente C4 Y B4, en extractos crudos de veneno de abeja,(28, BT).

Las picaduras de Himenópteros son capaces de desencadenar una amplia gama de reacciones, tanto alérgicas como de naturaleza no inmunológica. En los pacientes alérgicos la picadura del Himenóptero puede desencadenar dos grandes tipos de reacciones, las locales severas y las generales o anafilácticas. (Pag. 35)

Tratamientos de las reacciones locales habituales

• Extraer el aguijón, (abeja )

• Agua fría en compresa y amoniaco

• Antiinflamatorios no esteroideos

Tratamiento en reacciones locales severas

• Aplicación de hielo o agua fría

• Antihistamínicos orales y antiinflamatorios no esteroideos

• Si la reacción es muy intensa o dolorosa deben añadirse corticoideos como la prednisona o prednisolona a dosis de 20 a 40 mgs/día o bien de 0,5 mgs/kg y día en niños.

Tratamiento en reacciones generales

Leves sólo cutáneo: Además de las medidas oral o intramuscular y la reacción es más intensa hay que administrar inmediatamente adrenalina subcutánea a dosis de 0,3 a 0,5 cc según el peso del paciente o bien 0,001 mg/kg en niños.
Si la evolución lo requiere puede repetirse la dosis al cabo de 20 minutos.
Además administrar antihistamínicos por vía intravenosa o intramuscular y corticoides como la hidrocortisona o prednisona, así como fluidoterapia cuando aparezca hipotensión y oxigeno más aminofilina si se aprecia obstrucción de la vía aérea.(pags. 41,42)

Inmunoterapia

En 1914 Waterhouse (167 BT), estableció que las reacciones por picadura de Himenópteros obedecían a un mecanismo anafiláctico de hipersensibilidad.

Pasados más de diez años se inician los primeros tratamientos inmuneterapicos. 
Primero con extracto del cuerpo de abeja pulverizado.
En 1960 se pone en duda estos resultados, en 1962 se publican resultados de pruebas con veneno de avispas, empleando veneno por primera vez.
Inmunoterapia por 1ª vez, llegando la demostración definitiva de los extractos del cuerpo en 1978.(pags. 43,44)

Pautas de administración

Comenzar por inyectar pequeñas dosis que se van incrementando progresivamente hasta llegar a la dosis de mantenimiento fijada.

En pauta convencional: Dosis crecientes a intervalos semanales hasta la dosis de mantenimiento al cabo de 20 semanas.

En pauta semirrapida: Dosis semanales alcanzando el mantenimiento en 6 semanas.

En pauta acelerada: Intervalos entre dosis muy cortos, alcanzando el mantenimiento en pocos días. Ejemplo inyecciones cada 20 minutos alcanzando la dosis de mantenimiento en 24 hrs.

En todas las pautas cuando se alcanza la dosis de mantenimiento se espacian las inyecciones progresivamente hasta una al mes, tras un año se aumenta el intervalo a 6 semanas sin disminución de índices de protección. (Dosis máxima de mantenimiento 100 microgramos- 2 abejas-). Algunos autores franceses aconsejan dosis de 200 microgramos. Dosis menores a 50 microgramos disminuye el índice de protección tras nuevas picaduras.(pag. 45,46)

Respuesta inmunológica

No queda claro el mecanismo de acción de la inmunoterapia, pero para la mayoría de autores su éxito es debido a la inducción de anticuerpos IgG específicos y a la supresión de la respuesta IgE(59, 126,36 BT).

La IgG específica sufre una elevación inicial descendiendo luego paulatinamente pero se mantiene en cifras superiores a las previas al menos durante los cinco primeros años.

Cifras máximas absolutas de IgG específicas suelen ser mayores en niños que en adultos.

La completa negativización de los tests sucede en muy pocos pacientes.

Quizás la disminución de los tests cutáneos podría estar más condicionada por el paso del tiempo que por la propia inmunoterapia,( tratados durante cortos espacios de tiempo inferiores a 2 años e incluso en los no tratados, en los que al cabo de 5 años de haber efectuado el primer Tes., del global de 17% habían negativizado sus tests por completo.( 52, 40 BT ). (pags. 47, 48,49)


Tolerancia 

La incidencia de reacciones se produce con reacciones sistémicas en el 7% de niños y del 15 al 18% en adultos, en la fase de introducción del tratamiento y en general son reacciones cutáneas leves,(24BT), aisladamente aparecen reacciones más serias que reproducen un mayor numero de reacciones sistémicas,(17BT). En reacción sistémica, reducir la próxima dosis a la mitad y si es bien tolerada continuar.
Dosis mayores de 60 microgramos es preferible fraccionarlas en dos lugares distintos. Algunas reacciones ocurren al cabo de 20 min., o más tardías, de 6 a 8 hrs. Observar al paciente en este caso al menos 30 min.(pag 49, 50)

Duración

Punto controvertido quedando sin resolver, el uso de venenos fue autorizado por la F.D.A. en 1979,(55BT).
Distintas opiniones al respecto, repetir el test cada 2 años, otros autores creen que es suficiente la negativización de las pruebas cutáneas,(17,109 BT), otras con el descenso de la IgE especifica es suficiente para la suspensión de la Inmunoterapia. De todos modos un tiempo mínimo de 2 años.
Golden, 1985,( 46 BT ), un grupo de 30 pacientes sometidos a desensibilización durante 5 o más años daban test positivos en un porcentaje de 66%. Un año después se someten a una picadura provocada sin que se desencadene reacción.
También algunos investigadores recomiendan tener las desensibilizaciones por tiempo indefinido.(pag 53,54,55,56).


Planteamiento del problema

La gravedad del problema y la necesidad de proporcionar a los pacientes una rápida protección ha estimulado el desarrollo de nuevas técnicas, la característica común en la gran rapidez de administración del alergeno hasta la dosis de mantenimiento, no siendo esta aceptada por todos esta pauta.
La mayoría de estudios se han efectuado en EE.UU., unos pocos en Europa y escasísimos en nuestro país, por lo que algunas conclusiones en EE.UU. seguramente no sean validas en nuestro medio.(pag 58)


Técnica

Se empleo disoluciones seriadas de los venenos con un rang concentración desde 0,001 ug/ml hasta 1 ug/ml en inyecciones intracutaneas mediante jeringa de 1 ml., en la flexión del antebrazo a 45º, siendo el test positivo cuando al cabo de 20 min. el diámetro medio del eritema era igual o superior a 20 mm. Y el de la papula a 10 mm. (10 BT).
En primer lugar se efectuaron pruebas de concentración de 0,001 ug/ml, esperando 20 min. y siendo negativo una nueva prueba de concentración 0,01  ug/ml y así hasta 1 ug/ml.( pag 72,73 )

 

Antigenos

Venenos de Apis Mellifera y Vespida SP. (pag 74)

Pautas de administración

Dosis a intervalos semanales, inyecciones por vía subcutánea en el tercio medio del brazo, permaneciendo el paciente en observación ½ hr.
A partir de 0,8 ml. Se fracciona en dos hemidosis inyectadas simultáneamente en ambos brazos.( tabla 4, pag 75).
Se recogen datos del diámetro medio o manifestación alguna.
La dosis máxima de mantenimiento se alcanzó al cabo de 20 semanas y fue de 100 ug de veneno. Posteriormente a los 15 días, 3 semanas, un mes.
Pauta rápida, dosis cada 2 hrs. Ininterrumpidamente, en hospital.
Dosis de mantenimiento alcanzada al cabo de 26 hrs. (100 ug). Pasadas 24 hrs., nueva dosis, repetida a los 3 días, semana, 3 semanas y sucesivo a intervalos mensuales.
Ambas partes espaciadas a los 2 años desde el inicio al tratamiento, pasando a intervalos semestrales.
Nivel de significación una p<0,005. (pag 78)

Resultados

14 de los pacientes con reacciones generales tenían antecedentes personales de atopia y 10 familiares.
Del grupo con reacciones locales, (18), -90%-, el insecto responsable fue la avispa y en 2, -10%- la abeja.(tabla 5 y 6 pag 84)

Del grupo con reacciones generales (33) – 38.82%- por avispa y 52, - 61.77% por abeja. (tabla 7 pag. 84)

Diagnostico. Prueba cutánea

Pruebas positivas en 85 pacientes ( 80.9%)
Negativas en 20, (19%).
En 85 pacientes con reacciones generales, pruebas positivas en 80 casos,( 94.1%) y negativas en 5,( 5.8%)
En reacciones locales, 15 (75%) pruebas negativas, positivas en 5(25%)
En función del insecto varían los porcentajes, con veneno de abeja en pruebas locales test positivo,1,( 33.3%) frente a 3, (17.6%)
En reacciones generales, 11,( 33.3% ) por avispa, mientras que por abeja el RAST positivo es de 38, ( 73%)

Los pacientes con pruebas positivas al veneno de abeja respondieron a la concentración de 0,001 ug/ml frente al 0% de pruebas con avispa.

Abeja ----- 0,01 positivas 35.2%
Avispa -----0,01 " 24.1%
Abeja ----- 0,1 " 39.2%
Avispa -----0,1 " 27.5%
Abeja ----- 1 " 15.6%
Avispa -----1 " 48.2%


Protección

Pauta convencional 87.5% de protegidos, 12.5% no protegidos
Pauta rápida 87.8 protegidos, fracaso en el 12.1% (pag. 107)


Discusión

La incidencia en hombres es claramente superior a las de las mujeres, posiblemente porque nuestros pacientes sean agricultores.
Predisposición hereditaria con antecedentes alérgicos en un 10 % (familiares), personales en un 15%.

Cuando un paciente que sufre la reacción sufre un proceso atopico, como por ejemplo un asma bronquial alérgica, la gravedad de las manifestaciones clínicas suele ser mayor predominando los síntomas dependientes de la enfermedad base.
Ante que himenóptero es el responsable de la reacción, llama la atención el gran predominio de reacciones severas producidas por véspidos,(90%) y por el contrario la mayor incidencia de sensibilización a abeja en reacciones generales son un porcentaje que dobla al de avispas.

Desconociendo la razón de este hecho epidemiológico de que los venenos apidos poseen una mayor capacidad sensibilizante.

En función del insecto responsable en reacciones locales entre apidos y véspidos no encontramos diferencias significativas. En reacciones sistémicas existe una significancia positiva en mayor número de caos por abeja.
Profundizando más en el grupo de reacciones sistémicas el grado de sensibilización es mayor cuando se trata de alergia al veneno de abeja, (0.001).
Parece que la capacidad sensibilizante de las picaduras de abeja es superior a la de la avispa.
Es evidente que la inmunoterapia da lugar a importantes modificaciones inmunológicas induciendo una clara respuesta específica de los anticuerpos IgG, IgG e IgG4.
En primer lugar se produce una elevación de cada una de las Inmuglobinas específicas con un posterior paulativo descenso.

El porcentaje de reacciones graves ha sido muy bajo, cediendo en todos los casos fácilmente con la administración de adrenalina y antihistamínicos.
Con respecto a la protección que es capaz de inducir la inmunoterapia frente a nuevas picaduras los resultados son un elevado índice de protección, 85.7% en pauta convencional y del 94.7% en pauta rápida.
El porcentaje de pacientes que no volvieron a reaccionar ante posteriores picaduras fue curiosamente del 87% en ambas partes. (pag. 174)

3 de los 5 pacientes que no resultaron protegidos por la inmunoterapia tenían unos niveles muy bajos y claramente inferiores a los iniciales.

Resulta más llamativo el hecho de que algunos pacientes que han sufrido más de una picadura han resultado protegidos en algunos caos y no en otros, presentando la misma situación inmunológica en ambas ocasiones. De lo que se deduce que existen otros factores, quizás a nivel celular que participan definitivamente en el mecanismo de protección a nivel celular.


Conclusión

El 95% de los pacientes desensibilizados resultaban protegidos contra nuevas picaduras.( Pág. 43,44,45,179,181).
La inmunoterapia con veneno puro de himenópteros induce una elevación inicial de los niveles de IgE serica especifica, seguida de un paulatino descenso hasta alcanzar cifras inferiores a los niveles iniciales hacia el primer año de tratamiento,(pauta rápida), llegando a alcanzar valores inapreciables, algunos casos al cabo de 3 o 5 años.(161,122, BT).
La inmunoterapia con venenos proporciona unos elevados índices de protección frente a nuevas picaduras, más del 90%, sin diferencia significativa entre pautas. No hemos tenido éxito en la atribución de la inmunoglobina específica en el papel protector.



Comentario añadido:


En el libro Insect Sting Allergy,(Profesor Dr. Med. Ulrich R. Mueller), Clinical Picture, diagnosis and treatment, Entomology of the Hymenoptera, Insect Venons. Toxicology and pharmacology of whole bee venom,(72,255,415). Pág. 25

Traducción: Los efectos farmacológicos del veneno de abeja resultan interesantes, intravenosamente inyectado induce a la creación de adrenalina y corticoesteroides, esto puedo explicar la efectividad del veneno en tratamientos de enfermedades reumáticas, aclamado por cientos de años. (Couch, T.L.,Benton, A.W.: The effect of the Money bee, Apis mellifera L., on the adrenocortical response of the adult male rat. Toxikon 10:55-62(1972)


Miguel A. Marco, 2005